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Frontiers in Neurology:急性缺血性腦卒中的腸道微生物群:從病理生理到臨床意義

發稿時間:2021-02-10來源:AG娱乐APP生物

英文題目: Gut microbiota in acute ischemic stroke: from pathophysiology to therapeutic implications

中文題目:急性缺血性腦卒中的腸道微生物群:從病理生理到臨床意義

期刊名: Frontiers in Neurology

發表時間:2020



微生物群--腦軸被認為是急性缺血性中風(AIS)後免疫係統的中央調節器,在決定預後方麵具有潛在作用。AIS後腸道菌群失調的演變涉及多種途徑。腦-腸和腸-腦信號通路涉及下丘腦-垂體-腎上腺軸、自主神經係統、腸神經係統和腸道免疫細胞之間的雙向交流。腸道微生物組的改變可能是一個危險因素,也可能導致AIS。AIS的危險因素和腸道微生物組分都受到類似因素的影響,包括糖尿病、高血壓、高脂血症、肥胖和血管功能障礙。此外,AIS後的全身炎症反應可能導致肝、腎、呼吸、胃腸和心血管損傷,包括多器官功能障礙綜合征。本文綜述了AIS後腸道菌群的生化、免疫和神經解剖學調節及其可能的全身有害影響,以及缺血性卒中對腸道菌群組成的影響。最後,我們強調了腸道微生物群在急性缺血性中風中的作用。


急性缺血性中風(AIS)是全球第二大死亡原因:(1 在識別危險因素、闡明發病機製和發現對預後的影響方麵已經付出了巨大的努力。(2AIS後感染已被確定為中風後死亡和住院時間延長的關鍵原因,(3 例如,最近的進展表明,在AIS後的最初幾個小時/天內,外周適應性免疫被激活並招募到大腦中,(4)其細胞可能受到腸道微生物群的調節和調節。(5 微生物群被定義為特定(微)環境中微生物組成的生態單元。(6)微生物群失調被定義為微生物群組成和功能的不平衡,其發生在AIS的幾種動物模型中,表明腸道微生物群可以調節神經炎症反應,影響大腦的恢複。(7)一些研究集中在腸道微生物群和AIS之間的關係,證實了雙向微生物群--腦軸的存在。(8)事實上,腸道微生物群的改變可能是AIS的危險因素,反之亦然;AIS可能導致腸道微生物群的改變,影響周圍器官,導致嚴重的肝、腎、呼吸、胃腸和心血管損傷,包括多器官功能障礙綜合征(MODS)。(9)本文綜述了AIS後腸道菌群調節的病理生理學及其對治療和預後的意義。


--微生物群軸通訊途徑

最近的證據證實了連接大腦和腸道的雙向通訊通路的存在。參與腦腸軸的通路包括交感神經和副交感神經的激活、下丘腦-垂體-腎上腺軸和中樞免疫係統水平。下丘腦-垂體-腎上腺軸是大腦和腸道之間的關鍵通訊機製,特別是在對各種應激和刺激的反應中。自主神經係統在整合神經和神經內分泌信號後,調節腸道內穩態,從而增強腸道組織的炎症,減少盲腸杯狀細胞的數量,並損害整個腸道的粘蛋白生成。自主神經係統還負責控製腸道運動、通透性、體液維持、膽汁分泌、碳酸氫鹽和粘液生成、腸道液體處理和粘膜神經免疫反應。從腸道到大腦的外周連接包括腸道和自主神經係統,以及自主神經係統和各種神經免疫和神經內分泌途徑(1)。這包括5-羥色胺、γ-氨基丁酸(GABA)、兒茶酚胺、膽囊收縮素、胰高血糖素樣肽-1和神經肽Y。從腸道釋放的微生物化合物、代謝物和激素刺激迷走神經的肝支和腹腔支時觸發的自下而上的信號由迷走神經的傳入支傳遞到大腦。


腸道失調和神經係統疾病

分子生物學在描述哪些微生物共同棲息在每一個宿主身上,以及這個群落如何隨時間而變化方麵取得了很大進展。每個個體都表現出獨特的微生物群特征,具有特定的功能,如免疫調節、抵禦病原體、維持腸粘膜屏障完整性和控製營養代謝。最大的共生菌群,包括1000多種,位於消化道。與管腔細菌相比,粘膜細菌與宿主細胞的相互作用更強,影響宿主基因的表達和治療,這個發生的部分原因是腸粘液層的存在,腸粘液層是位於腸上皮和腸腔之間保護屏障的重要組成部分。腸道微生物群由幾種細菌組成,其中90%由厚壁菌屬和擬杆菌屬組成,厚壁菌門主要由梭狀芽孢杆菌屬組成。失調通常是由多種機製引起的,如感染、炎症、飲食、外源性物質和遺傳,盡管與微生物群調節有關的生活方式因素的完整列表仍然是未知的。由於先天性和適應性免疫係統在調節微生物群穩態中必不可少,因此炎症會削弱微生物對引起失調的病原體的防禦能力。腸神經係統由粘膜下層和肌層神經叢組成,它們控製腸蠕動和液體運動。它們的功能受模式識別受體(PRRs)特別是toll樣受體(TLRs)激活的影響。先天免疫主要通過病原體相關分子模式(PAMPs)識別腸道微生物,即PRRs,PAMPs的刺激(如TLR-2)是海馬神經發生的原因,而TLR-4則表現出相反的機製,TLR-4參與學習記憶的發展,通過髓係分化初級反應蛋白(MYD-88和核因子-κBNF-κB)介導的途徑抑製視網膜神經發生和分化。上皮細胞中MYD-88的丟失增加了細菌的易位,改變了細菌的功能微生物群。TLR-5控製腸道微生物生態,防止失調。核苷酸結合寡聚結構域蛋白(NOD)樣受體(NLR)也是微生物失調的決定因素。在NOD受體亞型中,NOD1與革蘭氏陰性菌的肽聚糖結合有關。NOD2參與增加共生菌和粘膜相關細菌的數量,其缺失易導致失調,相反,NOD6參與維持穩定的腸道微生物群落。NOD2負責腸內穩態,激活激酶受體相互作用蛋白(RIPK-2NF-kB,它們參與抗菌肽(AMPs)和粘蛋白的產生。AMP表達還受到鞭毛蛋白和脂蛋白的影響,它們與樹突狀細胞和上皮細胞上的TLR-5相互作用。此外,某些NLR蛋白會形成一種稱為炎性體的多蛋白複合物,炎性體激活caspase-1,該酶處理白介素(IL-1β和IL-18前體,總體而言,炎症小體激活導致IL-1β和IL-18分泌以及一些免疫細胞群的變化。關於適應性免疫應答,有力的證據表明B細胞通過免疫球蛋白(IgA的分泌在微生物群穩態中發揮重要作用,輔助性T細胞促進IgA的選擇,這種IgA分泌的機製是由死亡蛋白-1調節的,它在腸道水平上管理微生物組,自然殺傷T細胞也參與了微生物群的調節。具體來說,腸道免疫係統和微生物群之間存在共生關係,事實上,腸道免疫係統保護機體抵抗病原體和細菌,而微生物群則維持腸道免疫係統,誘導漿細胞分泌IgG,誘導位於粘膜固有層的輔助性T細胞(Th-17細胞)分泌IL-17IL-22。IgA直接促進共生微生物的定殖,與入侵病原體競爭,IL-17IL-22維持黏膜屏障係統的穩態,保護機體刺激腸上皮細胞中抗菌分子的表達。此外,T調節因子(Treg)細胞有助於非淋巴組織(包括胃腸道)的免疫穩態,通過T細胞抗原受體(TCR)和細胞因子信號的表達,分化為產生IL-10的抑製性效應Treg細胞,IL-10具有抗炎作用,有助於保持腸道內穩態,由於IgA、IL-22IL-10的產生減少以及IL-17R的損傷,失調與腸道炎症易感性增加相關。在炎症、自身免疫和感染期間,粘膜表麵先天性和適應性免疫反應的激活解釋了為什麽微生物群組成在調節其他器官(如大腦)的免疫反應中起著重要作用。來自無菌小鼠的證據表明,不成熟的小膠質細胞表型、改變的免疫反應和腦病理學之間存在相關性,這可以通過短鏈脂肪酸和微生物群衍生的細菌發酵產物來調節。小膠質細胞是維持組織內穩態、突觸重塑以及清除病原體、分子和死亡細胞所必需的,並且與人類的神經精神疾病和神經係統疾病有關。在無菌條件下,小膠質細胞極化(特別是M1>M2)降低,表明微生物群複雜性的降低損害了小膠質細胞的功能。一些神經係統疾病與血腦屏障損傷相關,其中微生物群失調可能起作用,這些疾病包括帕金森症、阿爾茨海默症、一些精神障礙和自閉症譜係障礙,實驗研究認為血腦屏障通透性的增加可能是由正常微生物多樣性的喪失引起的,此外,微生物群落的多樣性不僅與血腦屏障的通透性有關,而且在海馬和小膠質細胞的腦形態中也起著至關重要的作用。此外,一些神經係統疾病與增強的局部炎症反應有關,這有助於全身細胞因子釋放和增加組織通透性,從而改變微生物群的穩態,事實上,神經危重病人腸道微生物群的失調與180天的死亡率相關。


AIS的腦-腸-微生物群軸

AIS後局部和全身炎症反應增強。單核細胞(先天性反應)在24小時內進入大腦,在AIS3-5天左右達到最大數量,與小膠質細胞相比,它們分化成具有獨特分子特征的巨噬細胞,炎性單核細胞在小鼠AIS後具有保護作用,而單核細胞的巡邏作用尚不清楚。中性粒細胞在AIS中起著有爭議的作用,雖然有幾種機製(如活性氧的產生和金屬蛋白酶的釋放)歸因於中性粒細胞,但神經保護性N2中性粒細胞的存在也有報道。最近在小鼠身上進行的一項研究發現,髓樣細胞(TREM-1上表達的觸發受體是藥物治療的一個有趣靶點,旨在減少AIS後外周血和腸髓樣細胞的促炎症反應,TREM1是一種有效的天然免疫應答增強劑,它與經典PRRs協同作用,從而誘導產生促炎細胞因子和趨化因子,包括IL-8、單核細胞趨化蛋白-1MCP-1)、MCP-3和巨噬細胞炎症因子(MIP-1α),並抑製IL-10。此外,神經毒性機製在AIS24小時內激活促炎細胞因子的釋放,例如來自分化(CD-4+T細胞的白細胞介素-21和來自γδT細胞的白細胞介素-17。IL-17通過釋放趨化因子來激活中性粒細胞,而IL-21和穿孔素在大腦中發揮直接的神經毒性作用。臨床試驗未能提供證據證明中性粒細胞阻滯對AIS患者有益。γδT細胞表達趨化因子受體(CCR-6,對其浸潤AIS病變至關重要。AIS2-3天,淋巴細胞到達缺血區(適應性反應),特別是,輔助性T細胞-1-17亞群激活神經炎症,而調節性T細胞由於其抗炎特性而具有神經保護作用,由於AIS後對調節性T細胞的有害影響已被報道,這種情況的後果尚不清楚。AIS後,腦內產生的細胞因子和趨化因子釋放到體循環中,可能對微生物群組成和失調產生潛在影響。T淋巴細胞,尤其是調節性T細胞和γδT細胞,在AIS後微生物群如何改變梗死範圍和神經功能方麵起著關鍵作用。AIS後,T淋巴細胞從小腸派爾斑或腸固有層遷移到腦和/或軟腦膜。AIS後腸道通透性增加可導致小鼠細菌移位和肺部感染。AIS腸道水平的局部炎症反應如2所示。盡管研究異質性引起了一定程度的爭議,但肺炎(可能繼發於免疫失調和細菌移位)是AIS後最常見的急性並發症。來自微生物群的免疫原性內毒素,如脂多糖(LPS),可通過直接機製和/或通過誘導外周免疫細胞遷移到大腦來促進神經炎症。一項有趣的實驗研究表明,食蟹猴體內的AIS誘導血漿中的促炎細胞因子和LPS水平長期持續升高,這與腸道菌群中擬杆菌門的相對豐度有關,此外,AIS後腸道失調和粘膜損傷持續長達12個月。臨床證據表明,AIS後,共生菌群的變化有利於機會致病菌,如腸杆菌、巨球形杆菌、顫杆菌、脫硫弧菌、氣杆菌和阿克曼菌,而不是共生菌,如擬杆菌、普雷沃菌和糞杆菌。盡管已經確定了涉及AIS後微生物群調節免疫反應的幾種機製,但我們對AIS之後微生物群調節的理解還不完全清楚。


腸道菌群組成的改變已在各種神經係統疾病中被發現,包括認知功能障礙、自閉症、神經退行性疾病和腦血管疾病。腸道菌群對大腦功能和行為至關重要,腸道失調與血腦屏障損傷、行為缺陷和突觸可塑性改變有關。我們將討論AIS期間腸道微生物群的改變如何影響神經係統結果、危險因素和AIS相關肺炎的發生,以及心血管、胃腸道、肝、腎並發症和多器官功能障礙綜合征的發展,從而潛在地影響臨床結果和功能恢複(圖3)。


腸道失調對AIS結果的影響

AIS患者的腸道失調與宿主代謝和炎症有關。腸道條件致病菌水平的增加與AIS的高風險相關。一項將無症狀對照組與AIS患者進行比較的臨床研究報告,在機會致病菌增加方麵,腸道微生物群組成發生了顯著變化,這一發現在AIS後至少持續3周。通過建立一個稱為“中風失調指數(SDI)”的評分來衡量AIS患者的腸道失調,該評分在預測嚴重中風和不良預後方麵顯示出良好的相關性。


AIS危險因素與腸道失調

AIS患者通常會表現出微生物菌群的重大變化,而這些變化可能與相關合並症(高血壓,年齡和2型糖尿病)無關。然而,已知腸道微生物群的改變會引起大鼠高血壓,這使人們對先前的證據產生懷疑。與高血壓一樣,肥胖和身體成分與代謝綜合征和更高的心腦血管風險有關,這些風險受炎症和腸道通透性的影響,從而暗示了腸道微生物群在預防這些疾病中的作用。

1)高血壓

糖尿病和高血壓已被確認為免疫應答的係統激活劑,並且是AIS的兩個最重要的危險因素。 建議加強對AIS患者的高血壓管理,以減少慢性心肌功能障礙和心髒重塑的風險。與非高血壓患者相比,高血壓患者和高血壓前期患者的腸道菌群組成不同。在高血壓前期患者中發現改變的微生物群組成表明,腸道菌群失調最常出現在臨床高血壓之前,因此高血壓不是腸道菌群失調的致病因素。

2)肥胖和糖尿病

所周知,這些代謝紊亂會增加患腦血管疾病的風險,例如AIS。腸道微生物群在調節飽腹感、產熱和能量平衡方麵起著至關重要的作用,因為它能夠管理宿主免疫細胞的激活和成熟以及神經內分泌和激素功能。此外,腸道菌群失調激活與糖尿病和心血管疾病有關的促炎症機製。特別是三甲胺氮氧化物(TMAO)可能參與心血管、代謝和腦血管疾病的發病機製。事實上,在I型糖尿病患者中,較高濃度的血漿TMAO與死亡率、心血管事件以及微血管和大血管並發症有關,AIS後最初幾個小時內TMAO水平升高與卒中預後不良相關。

3)血管功能障礙

血管功能障礙可影響AIS的死亡率和預後。細菌代謝產物如短鏈脂肪酸、亞硝酸鹽、黃烷醇、TMAO、吲哚和亞硫酸等已被確定為血管功能障礙的致病因素。短鏈脂肪酸和亞硫酸尤其能夠誘導血管擴張,而吲哚和三甲胺N-氧化物增加活性氧的產生,從而減少腦血管擴張。

4)衰老

根據最近的調查,腸道微生物群在生命過程中經曆了幾次改變。具體而言,老年人的免疫功能、微生物群變異性和抗炎特性降低。


AIS相關性肺炎

AIS後免疫失調和抗菌防禦能力下降的機製尚不清楚。感染率在5%65%之間,這種可變性歸因於當前定義的異質性。Stanley等人提出細菌易位在AIS相關肺炎疾病發病機製中的作用。肺炎是一個典型的腸道菌群失調相關感染的例子。肺炎與死亡率增加有關。最近的一項meta分析包括87項研究中的137817AIS患者,證實總體感染發生率為30%,其中肺炎占10%,50-55%AIS患者發生吞咽困難,AIS相關吸入性肺炎的發生率為4%57%。金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌,銅綠假單胞菌、大腸杆菌和腸杆菌是常見的,特別是在重症監護病房。另一個導致AIS後肺炎的重要因素是免疫抑製,在AIS後小鼠中,與假手術小鼠相比,僅吸入200 cfu的肺炎鏈球菌就足以引發肺炎和菌血症,而假手術小鼠需要20cfu才能誘發肺炎。


心血管並發症

AIS後心血管事件的發生率增加,占既往無心髒事件AIS患者並發症的39%。最常見的障礙包括心律失常、應激性心肌病(Takotsubo綜合征)、自主神經功能障礙、心肌梗死和動脈高血壓。根據最近的證據,心腦血管疾病的發生與腸道菌群失調相關。TMAO,是腸道微生物群的副產物,是心血管事件(包括AIS)的潛在新生物標誌物,也與不良預後相關。


胃腸道並發症

腸血屏障吸收了水和營養,這也阻止了毒素和病原體進入血液。AIS誘導的炎症改變了腸道通透性,從而增強了微生物群失調。此外,腸通透性增加與AIS嚴重程度增加以及腸道菌群不平衡(有利於病原體)相關,從而影響預後和AIS後死亡率。AIS後,高達50%的患者出現胃腸道並發症,如出血、腸麻痹、大便失禁和吞咽困難,這被認為是導致神經係統預後差和死亡率增加的部分原因,結果的惡化主要歸因於腸道免疫活化的增加,淋巴細胞向大腦的係統性遷移。值得注意的是,克羅恩病患者對AIS的易感性增加,這進一步暗示了腸道失調與AIS之間的雙向關聯。


肝髒並發症

肝髒疾病、AIS和腸道微生物群失調之間的潛在關聯尚不清楚。由於全身凝血級聯反應主要是由肝髒產生的促凝血因子和抗凝因子控製的,因此肝功能不全可引起凝血障礙並伴有出血或血栓性並發症,因此被認為是AIS的重要危險因素。在肝髒疾病中,非酒精性脂肪酸疾病(NAFLD)、肝硬化和肝纖維化是AIS最常見的相關因素。肝髒在藥物和毒素的生物轉化中起著重要作用。三甲胺被肝酶轉化為TMAO,這也與血小板高反應性、動脈粥樣硬化、炎症和膽固醇代謝有關。腸道微生物群能夠通過激活特定的酶來調節膽固醇的轉運,這表明在AIS發生的危險因素的調節中起作用。


腎髒並發症

腎損傷和AIS的危險因素非常相似,動脈粥樣硬化在這兩種情況下都起著至關重要的作用。在最近的一項meta分析中,AIS患者急性腎損傷的發生率高達9.6%,與總死亡率增加、住院死亡率增加和神經功能惡化有關。尿毒症毒素是微生物群的廢物,由於AIS後腸道通透性增加,可穿過腸道血液屏障,從而進入全身循環。為了支持所謂的腸--腎軸,一項實驗研究表明,受急性腎損傷和AIS影響的大鼠表現出神經元丟失;膠質、巨噬細胞和小膠質細胞激增;循環中IL-6IL-1β水平升高。在全身炎症過程之後,在慢性腎髒疾病患者中發現高水平的微生物廢物產物,如TMAO,這表明TMAO與腎小球濾過率呈負相關,應被視為腎髓質損傷、高血壓和心髒病的新臨床標誌物。在慢性腎髒疾病患者中,TMAO血漿濃度升高,並預測長期生存率低;在動物模型中,TMAO與腎小管間質纖維化和腎功能不全有關。


多器官功能障礙綜合征

腸道是體內最具定植性的係統,它是多種共生微生物和病原微生物的家園,多達數萬億種不同類型的細菌。由於有組織的腸相關淋巴組織(GALT)的存在,腸粘膜屏障激活了一種特殊的局部免疫反應。腸道滲漏(即腸道通透性增加)可決定腸腔細菌和毒素釋放到循環中,從而增強全身炎症,導致敗血症或全身炎症響應。事實上,全身炎症反應綜合征被認為是AIS後全身炎症的一種並發症。對1500AIS患者進行的研究顯示,入院時全身炎症與梗死體積、功能轉歸和臨床嚴重程度有關。此外,在AIS後的第一天內,白細胞計數、體溫和C-反應蛋白水平較高;治療性溶栓可減輕這種炎症反應反應。係統性炎症反應可導致高達12%AIS患者發生MODS,死亡率高達80%,在AISMODS的危險因素中,低Glasgow Coma Score、高齡、低血糖、高血糖、白細胞增多和慢性器官功能障礙病史已被證實確定了。不幸的是,關於AIS患者多器官衰竭和全身炎症反應的臨床資料很少,並且它們與微生物的相關性也很差。


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